纳米技术在肿瘤免疫治疗中的研究进展与临床转化
在调控T细胞代谢与记忆应答方面，纳米材料可通过递送调节线粒体功能的小分子药物，改善T细胞能量代谢，延缓细胞衰竭；还可通过纳米疫苗持续释放抗原与佐剂，诱导中央记忆T细胞（T_CM）的形成与扩增，建立长期免疫保护。一些纳米颗粒还能在淋巴结内形成“抗原库”，延长抗原呈递时间，从而显著提升记忆T细胞应答质量。
总之，纳米材料在适应性免疫调控中发挥多方面的作用：包括直接增强T细胞功能、推动CAR-T技术创新，以及促进抗肿瘤记忆免疫应答的形成。结合其在先天免疫调控中的应用，纳米技术为系统提升肿瘤免疫治疗效能提供了全新思路。未来研究的重点将聚焦于推动这些策略向临床转化，实现标准化与可控化应用。
纳米材料与其他免疫治疗的联合
尽管纳米材料在独立的免疫调控中已展现出广阔前景，但单一疗法往往难以应对肿瘤复杂的免疫逃逸机制。因此，研究者越来越重视纳米平台与其他免疫治疗方式的联合应用，以期发挥协同效应，进一步提高治疗反应率和持久性。
与免疫检查点抑制剂（ICB）的联合
免疫检查点阻断疗法（ICB）通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4等抑制性信号通路，解除T细胞的抑制作用，从而显著增强抗肿瘤免疫应答。然而，许多实体瘤由于抗原呈递不足和效应T细胞浸润缺乏，对ICB治疗不敏感。纳米技术可在这一过程中发挥关键作用：例如通过递送mRNA疫苗或免疫佐剂，增加肿瘤抗原暴露并促进T细胞浸润，从而将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，提高对ICB的响应率。此外，纳米平台还可实现STING或TLR激动剂在肿瘤部位的局部释放，诱导I型干扰素反应，进一步增强ICB疗效。临床前研究已证实，mRNA–LNP疫苗与PD-1抗体联用可显著延长黑色素瘤小鼠模型的生存时间，效果优于单一治疗。
与基因编辑技术的结合
近年来，CRISPR-Cas9等基因编辑工具被广泛探索用于改造免疫细胞或修饰肿瘤相关基因，但其体内递送效率与靶向特异性仍面临挑战。纳米材料为突破该瓶颈提供了新途径：脂质纳米颗粒可高效共递送Cas9 mRNA和sgRNA，实现肿瘤细胞内特定基因（如PD-L1）的敲除，从而增强免疫敏感性；而无机或聚合物纳米颗粒作为非病毒载体，可在免疫细胞中实现高效基因编辑，提升其抗肿瘤能力。这些策略不仅拓宽了免疫治疗的靶点范围，还有望推动“个体化基因编辑联合免疫治疗”新模式的发展。
与代谢调控策略的联合
肿瘤细胞通过代谢重编程以适应微环境并抑制免疫反应，例如大量产生乳酸、耗竭葡萄糖和谷氨酰胺。纳米催化剂能够通过特定化学反应逆转这些免疫抑制性代谢过程：诸如MnO₂和Fe₃O₄等纳米材料可催化分解肿瘤内的过氧化氢并产生氧气，缓解缺氧状态并恢复免疫细胞功能；负载乳酸氧化酶的纳米颗粒则能够有效清除肿瘤中的乳酸，减轻其对T细胞的抑制作用。研究表明，这类代谢干预策略与ICB或肿瘤疫苗联合应用时可产生显著的协同抗肿瘤效果。
与STING激动剂的联合
STING通路是连接DNA损伤与免疫激活的关键桥梁，但小分子STING激动剂往往难以有效进入细胞质。纳米材料通过包裹和靶向递送，不仅提升了激动剂的稳定性与穿膜能力，还能实现肿瘤局部的高浓度释放。纳米STING平台常与放疗或光动力疗法结合使用，以增强肿瘤细胞释放的DNA信号，从而实现更强烈的免疫原性细胞死亡。
总体而言，纳米技术与ICB、基因编辑、代谢干预及STING激活等免疫治疗方式的联合，能够在不同环节打破肿瘤免疫耐受的屏障，形成多层次的免疫调控网络。这种“组合拳”式策略不仅在动物实验中显示出优越疗效，也正在逐步进入临床试验阶段。未来，如何合理选择联合方案并优化剂量时机，将决定其能否真正实现临床应用的突破。
临床应用与转化进展
虽然纳米技术在肿瘤免疫治疗的前沿研究中展现出强大潜力，但最终目标仍是实现临床转化。近年来，多个基于纳米平台的免疫治疗策略已经进入临床试验阶段，其中以mRNA疫苗、STING激动剂和CAR工程免疫细胞相关产品最具代表性。
mRNA–LNP疫苗的临床探索
新冠疫情推动了mRNA–LNP技术平台的迅速发展，使其在肿瘤治疗领域的应用备受关注。目前，多款个体化及通用型mRNA肿瘤疫苗正在临床评估中。个体化疫苗如 autogene cevumeran（BNT122），能够根据患者肿瘤的新生抗原序列定制mRNA，并通过LNP系统递送。早期临床数据显示，该疫苗可在胰腺癌和黑色素瘤患者中诱导特异性T细胞免疫应答，并与免疫检查点抑制剂联合应用展现出初步疗效。通用型疫苗如BioNTech开发的FixVac系列，编码包括NY-ESO-1、MAGE-A3在内的黑色素瘤相关抗原，目前已进入多中心临床试验阶段。此外，Moderna开发的mRNA-4157与PD-1抗体Pembrolizumab联合用于黑色素瘤辅助治疗，临床试验显示其无复发生存率显著优于单药治疗。这些进展表明，mRNA–LNP疫苗有望成为免疫检查点阻断疗法的重要补充策略，尤其适用于提升“冷肿瘤”的免疫原性。
STING激动剂和其他纳米免疫制剂