端粒损伤：连接氧化应激与T细胞耗竭的关键桥梁
线粒体活性氧（ROS）的积累会限制CD8⁺T细胞的增殖能力及其在肿瘤内的持久存活，然而ROS具体通过何种分子机制导致T细胞功能耗竭仍未完全阐明。近期研究首次证实线粒体ROS的积累直接损害端粒的完整性，而将抗氧化酶GPX1靶向送至端粒，则有效减轻了DNA损伤，增强了T细胞的效应功能，并改善了肿瘤控制效果。这些发现揭示了端粒是氧化还原应激驱动T细胞功能障碍的关键介质，同时提示针对保护染色体末端的干预策略或将成为增强抗肿瘤免疫的全新途径。
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CRISPR筛选技术解锁肿瘤免疫治疗新靶点
在肿瘤研究中，基因突变与肿瘤发生、转移及复发密切相关，运用CRISPR等先进的高通量筛选技术寻找最关键调控基因或其编码产物，不仅进一步完善了肿瘤基因图谱，更为临床治疗策略提供了新思路。免疫治疗作为极具前景的肿瘤治疗方式，虽已在临床验证其有效性，但仅能覆盖小部分患者群体。发现新型免疫治疗靶点成为突破肿瘤免疫治疗瓶颈的关键。本文从体外/体内筛选模型的选择，到潜在免疫检查点及CAR-T细胞增效基因的筛选，多维度探讨功能筛选在肿瘤免疫学中的应用，为肿瘤患者提供创新性治疗线索。
相分离在CAR-T中的功能与应用
细胞生物学领域关注细胞过程的空间区隔化调控。研究发现，TCR信号通路的关键组分形成动态微簇结构，通过液-液相分离机制形成生物分子凝聚体，激活信号通路。TCR的CD3ɛ亚基与激酶Lck形成的凝聚体也具有调控功能。这些发现启发了嵌合抗原受体（CAR）的优化设计，开发出新型EB6I CAR，提高了膜表面表达水平和抗肿瘤能力，并延缓了T细胞耗竭。此外，固有无序区（IDRs）中的结构也能提升CAR的相分离能力，增强抗肿瘤效果。不同序列元件均能通过促进凝聚体形成增强CAR-T疗效。未来研究将精确调控凝聚体特性，对CAR-T功能进行优化。同时，需深入解析CAR分子的不同聚集机制及其对细胞功能的影响，为新一代智能化CAR设计提供理论依据。
T细胞耗竭与“表观遗传疤痕”
患者对免疫检查点抑制剂等治疗方案的无应答状态中，实体肿瘤内部CD8 T细胞耗竭现象尤为突出，成为亟待解决的关键障碍。耗竭T细胞展现出一种特殊的表观遗传特征——表观遗传疤痕（epigenetic scarring），该特征即便在去除长期抗原刺激后依旧持续存在。理解不同染色质修饰因子之间的协同调控机制，确定它们所调控的关键基因如何介导效应T细胞的功能，将成为研究的重中之重。